Biotransformation of lapachol by Penicillium citreonigrum dierckx: characterization of Lomatiol

Testou-se a biotransformaçäo do lapachol [2-hidroxi-3-(3-metil-2-butenil)-1,4-naftoquinona] por 63 cepas de microorganismos. Com um fungo filamentoso, isolado do solo e identificado como Penicillium citreonigrum Dierckx, observou-se a formaçäo de um metabólito majoritário. Este fungo foi avaliado mais intensamente como biocatalisador para a obtençäo de quantidades suficientes de produtos tranformados para elucidaçäo estrutural. Um produto foi isolado e caracterizado como lomatiol [2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-metil-2-butenil)-1,4-naftoquinona], por análises espectrofotométricas(UV, IV, RMN1H e massa)

0-Naftoquinonas lipofílicas como tripanocidas y citostáticos potenciales / Lipophilic o-naphthoquinones as trypanocidal and cytostatic potentials

0-Naftoquinonas, como la ß-lapachona, que fueran antes propuestas como agentes antichagásicos, han resultado potentes inhibidores del crecimiento de células tumorales humanas, lo que ha renovado el interés por esas quinonas. Por ello, se revisan ahora los mecanismos de la citotoxicidad de varias o-naftoquinonas y moléculas similares, representadas por la ß-lapachona y las mansononas. La mayoría de esas quinonas son potentes inhibidores del crecimiento de Trypanosoma cruzi. Crithidia fasciculata y Leptomonas seymouri, a concentraciones del orden de 1.0-10 µM. Su acción implica la operación de reacciones redox. La inicial de reducción de la quinona a quinol (hidroquinona), es seguida por la oxidación del quinol por oxígeno molecular. La oxidación del quinol genera radicales semi-quinona, superóxico y peróxido de hidrógeno capaces de generar el radical hidroxilo, notable por su citotoxicidad. Como consecuencia de esas reacciones se produce un "daño oxidativo", que en los protozoarios estudiados se manifiesta por la disminución del ATP celular como resultado de la inhibición de la fosforilación oxidativa. También se produce disminución de la síntesis de DNA, RNA y proteínas celulares. Al mismo tiempo, las quinonas aumentan la degradación fisiológica de las mismas moléculas. Resultados similares se obtuvieron con naftoquinona-iminas. Los grupos carbonilos vecinos y el anillo tirano son estructuras esenciales para la acción citotóxica de las quinonas. Estos efectos se discuten en relación a posibles usos farmacológicos de las naftoquinonas lipofílicas.

Pharmacokinetics of proguanil in malaria patients treated with proguanil plus atovaquone.

Clinical studies have shown atovaquone (ATQ), a new blood schizontocidal drug, in combination with proguanil (PROG) to be very effective in the treatment of acute multidrug-resistant falciparum malaria. The multiple dose pharmacokinetics of PROG were determined in Thai patients with acute falciparum malaria given PROG alone (200 mg PROG twice a day for 3 days, n = 4) and concurrently PROG and ATQ (200 mg PROG and 500 mg ATQ twice a day for 3 days, n = 12). There were no statistical differences (p > 0.05) in the area under the plasma drug concentration-time curve (AUC), apparent oral clearance (CL/F) and elimination half-life (t1/2) of PROG between patients given PROG alone and PROG/ ATQ. The median (range) kinetic values of PROG in patients given PROG alone and PROG/ATQ were respectively: CL/F = 1.25 l/h/kg (0.99-1.45) and 0.95 (0.73-1.32) l/h/kg, and t1/2 = 14.2 hours (9.3-16.8) and 13.6 hours (9.1-17.6). The CL/F and t1/2 of PROG in the Thai patients treated with the 2 treatment regimens were also comparable to values reported in healthy Thai volunteers given a standard prophylactic dose (200 mg PROG). The results of this preliminary study suggest that ATQ is unlikely to affect the pharmacokinetics of PROG to a clinically important extent at an ATQ dosage of 500 mg twice a day for 3 days in malaria infected patients.